8 nov, 2021
por Daniel Geraldes
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A interação Nutrição-Imunidade e as considerações ao se formular alimentos

Por: Ricardo S. Vasconcellos; Katiani S. Venturini; Karine M. Santos

Introdução
Nunca se falou tanto em fortalecimento das respostas imunológicas do organismo, seja pela nutrição ou uso de fármacos, como se tem falado nestes últimos dois anos, durante a pandemia da COVID-19. Mas afinal, como a nutrição contribui com a imunidade e o que pode ser feito pela nutrição para otimizar as respostas imunológicas em um indivíduo?

Ainda nos dias de hoje, com todo o avanço científico e ferramentas disponíveis, esta pergunta carece de respostas mais específicas. No entanto, a interação entre nutrição e imunidade já é bem estabelecida e foi sugerida mesmo antes de se saber da existência do sistema imunológico, por Hipócrates (460-377 a.c.), com a famosa frase “Que seu alimento seja a sua medicina”, sugerindo o importante papel dos nutrientes na prevenção e tratamento de doenças. Este papel crucial terapêutico dos nutrientes tem sido evidenciado, principalmente na nutrição de animais de produção, na qual têm-se estudado nutrientes e compostos bioativos, principalmente prebióticos, probióticos e posbióticos, que possam substituir o uso de fármacos promotores de crescimento.

Entender a atuação do sistema imunológico, favorece a utilização da nutrição a favor da prevenção de doenças em animais de maneira cada vez mais efetiva. A indústria Pet food tem feito este papel muito bem, visto pela evolução na qualidade nutricional dos alimentos, do processamento e da preservação dos nutrientes durante o shelf-life. Fatores que tem contribuído para isto são o avanço da ciência e qualidade do corpo técnico nas indústrias.

Nesta Nota Técnica iremos discutir a inter-relação entre a nutrição e imunidade e os direcionamentos na formulação quando se objetiva elaborar alimentos com este propósito. Ainda serão abordados alguns aspectos tecnológicos que devem ser considerados e que interferem na imunidade de cães e gatos.

A organização do sistema imunológico

O sistema imunológico faz parte da defesa do hospedeiro contra ameaças externas, como bactérias, protozoários, vírus e parasitas, ou de dentro, como células malignas ou produtoras de autoanticorpos. Este sistema é composto por dois componentes: o sistema imunológico inato ou não específico e o sistema imunológico adaptativo ou específico.

O sistema de imunidade inespecífica consiste em barreiras anatômicas e um componente celular. As várias barreiras, incluindo pele, mucosas externas (mucosa oftálmica e genital) e mucosa dos sistemas respiratório e digestório, são a verdadeira “primeira linha de defesa”.

Na ruptura de qualquer destas linhas “primárias” de defesa, o sistema complemento pode ser ativado, promovendo uma cascata complexa de ativação de proteínas e células que fazem a fagocitose, neutralização viral e destruição de células infectadas por vírus. Ainda pertencentes a esta fase da resposta imunológica, os mediadores inflamatórios, além de serem produtos da destruição da membrana celular (ativação de ácidos graxos para a síntese de prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, etc.), aumentam permeabilidade, causando o acúmulo de proteínas de fase aguda e complexos imunes que promovem a fase celular da inflamação aguda, composta por neutrófilos, monócitos e macrófagos.

Embora esta resposta seja benéfica, o prolongamento desta fase inflamatória pode apresentar danos generalizados ao hospedeiro, pois as respostas são baseadas na elevada produção de compostos oxidativos, que danificam as próprias células saudáveis do indivíduo.

Por este motivo a ativação da imunidade adaptativa é fundamental, a qual é composta pelos linfócitos T e B e representa uma resposta mais específica e direcionada da linha de defesa do organismo. Além da produção de anticorpos, os linfócitos irão produzir as chamadas linfocinas, como as interleucinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13), interferon (IFN), fator de necrose tumoral (TNF), óxido nítrico (NO) e inúmeros fatores de crescimento (SAKER, 2006).

A resposta imunológica promove uma elevada demanda energética para o hospedeiro e utiliza muitos nutrientes, como os aminoácidos para a síntese proteica, replicação celular, síntese de aminas vasoativas e enzimas; ácidos graxos para a síntese de eicosanoides (Prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos e hidroxi ácidos graxos); minerais e vitaminas como cofatores enzimáticos e catalisadores, além de participarem das respostas antioxidantes; e ainda inúmeros compostos bioativos que promovem tanto o equilíbrio da microbiota do hospedeiro, como os prebióticos, probiótico e posbióticos, mas também atuam nas respostas imunológicas ou oxidativas diretamente, como compostos fitoterápicos, produtos da reação de Maillard (PRM), nucleotídeos, entre outros. Em uma recente revisão sobre modulação nutricional da função imune, WU, et al. (2019) mostraram as relações existentes entre algumas vitaminas (D e E), ácidos graxos ω-3, zinco, compostos fitoterápicos derivados do chá verde (epigalatocatequina) e probióticos, de acordo com a Figura original, abaixo. Dentre estes compostos citados, alguns são essenciais e estão presentes nos alimentos completos, como as vitaminas D e E e o zinco, enquanto os demais, apesar de não serem essenciais, possuem importante papel na modulação da resposta imunológica como pode ser visto.

Em geral, pode ser observado que nutrientes como ω-3 (n-3) e compostos antioxidantes como epigalatocatequina (EG) amenizam (modulam) as respostas, enquanto outros como o zinco e probióticos tendem a intensificar as mesmas. Ambos os estímulos são importantes e isto mostra como uma formulação que considera estas interações nutricionais pode ajudar na manutenção da saúde e como coadjuvante no tratamento de doenças.

Figura 1: Funções das células imunológicas afetadas pelas vitaminas D e E, zinco, ω-3 PUFA, probióticos e catequinas do chá verde. Legenda: D, vitamina D; E, vitamina E; Z, zinco; n-3, ácidos graxos ω-3; PB, probióticos; EG, epigalatocatequinas. Imagem original disponível em: Frontiers | Nutritional Modulation of Immune Function: Analysis of Evidence, Mechanisms, and Clinical Relevance | Immunology (frontiersin.org). (WU et al., 2019)

Nutrição e sistema imunológico

Apesar de não ser regra, ao se formular um alimento com foco em potencializar as respostas imunológicas, é interessante seguir uma ordem hierárquica, como segue: 1) atender as necessidades nutricionais básicas; 2) corrigir as concentrações de nutrientes para otimizar a resposta imune; 3) incluir compostos bioativos por meio de nutracêuticos e alimentos funcionais.

Sobre o primeiro ponto, os sistemas fisiológicos do animal saudável funcionam e interagem perfeitamente, desde que recebam condições para isto. E esta condição é a reposição adequada de nutrientes essenciais diariamente. Apesar de se falar em imunonutrientes e diversos compostos com propriedades funcionais na imunidade, o aspecto mais importante para se promover uma resposta imunológica adequada é fornecer uma nutrição adequada, pelo uso de alimentos completos com as concentrações otimizadas de todos os nutrientes diariamente.

Desta forma, o aspecto primário fundamental é atender as necessidades nutricionais básicas de cães e gatos. Para isto, como nutricionistas, utilizamos como base para as formulações, as recomendações nutricionais publicadas pelo NRC (2006), FEDIAF (2019), AAFCO (2019) e ABINPET (2019). Atendendo a estas recomendações, pode-se dizer que o organismo está suprido por nutrientes essenciais para manter as funções fisiológicas de maneira adequada.

A partir deste ponto, quando o foco é otimizar a resposta imunológica, as concentrações dos nutrientes que são mais utilizados pelo sistema imune podem ser modificadas, além de serem incluídos outros compostos bioativos. Mas é importante ressaltar que os níveis nutricionais devem ser baseados em dados de pesquisas, pois o “quanto mais, melhor”, pode ter efeito oposto ao desejado, quando se objetiva a imunomodulação.

Este é o caso de alguns nutrientes, como ácidos graxos ω-3, vitamina D, zinco, ferro, entre outros, os quais em excesso podem suprimir a resposta inflamatória ou apresentar efeitos adversos, como aumento na atividade pro-inflamatória e oxidativa. Na tabela abaixo encontra-se um comparativo entre as concentrações mínimas recomendadas de vitamina E e EPA+DHA e suas concentrações otimizadas para melhorar a eficiência do sistema imune.

Tabela 1: Exemplo de nutrientes em que a concentração recomendada para atender as necessidades nutricionais são diferentes daquelas para melhorar a resposta imune.

1 para ácidos graxos da série ômega-3 deve-se considerar sua concentração absoluta na dieta, assim como a relação com os ácidos graxos da série ômega-6.

No caso específico de ácidos graxos ômega-3, além das suas concentrações dietéticas, deve-se considerar a relação com ácidos graxos ômega-6, pois concentrações ω-6:ω-3 muito baixas (<1:1) ou muito altas (>10:1) podem causar stress oxidativo ou respostas mais pro-inflamatórias, respectivamente. Desta forma, visando a imunomodulação, geralmente se utiliza concentrações dietéticas entre 2,5 a 7,5:1. Caso semelhante acontece com o ferro, pois sub-dosagens no alimento deprimem a resposta imunológica e dosagem excessiva pode levar ao stress oxidativo. Assim, conhecer o papel dos nutrientes na imunidade e procurar subsídios na literatura que permitam otimizar suas concentrações na dieta, favorecem a formulação de alimentos de melhor qualidade para cães e gatos. Na Tabela abaixo são resumidas algumas interações entre nutrientes e seus efeitos na resposta imunológica.

Tabela 2: Principais papéis de alguns nutrientes nos componentes da imunidade do organismo (adaptado de IDDIR et al., 2020).

Um aspecto de alta relevância na construção de formulações com propósito imunológico é proteger as barreiras naturais do organismo contra invasões de microrganismos. Como citado acima, a principal barreira à entrada de patógenos no organismo é o intestino e graças a integridade epitelial, equilíbrio da microbiota e presença de sistemas de defesa muito eficientes neste órgão (tecido linfoide associado ao intestino, GALT; IgA secretória epitelial), o intestino tem um papel fundamental na defesa do organismo. Neste caso, nutrir pensando na integridade intestinal é uma estratégia muito relevante. Nutrientes que apresentam importante função em promover a integridade intestinal e sua efetividade de defesa, são a glutamina, arginina, nucleotídeos, ácidos graxos ω-3, prebióticos, probióticos ou posbióticos. São mais numerosos os dados literários sobre estes 3 últimos componentes citados.

Prebióticos modulam a microbiota, por meio de seus produtos de fermentação e como consequência melhoram indicadores de imunidade dos animais e de integridade intestinal. Os mais usados são os fructoligossacarídeos (FOS), mananoligossacarídeos (MOS), galactoligossacarídeos (GOS) e inulina, mas as fontes de fibra também podem contribuir com este papel, quando as mesmas fermentam e produzem ácidos graxos de cadeia curta, como é o caso da polpa de beterraba, raiz de chicória, pectina, amido resistente, entre outros. Na figura abaixo são mostradas algumas das fontes de fibra e suas características quanto a solubilidade e fermentabilidade.

Figura 2: Solubilidade e fermentabilidade das principais fibras e carboidratos complexos.

Os probióticos também têm sido bem estudados nos últimos anos. No entanto, os resultados são muito variáveis, em função das cepas empregadas, estabilidade nas preparações e concentrações utilizadas. Mas com o avanço da biotecnologia, resultados de estudos mais recentes são muito positivos com o uso destes componentes dietéticos. (ROSSI et al., 2020)administraram a 20 cães adultos saudáveis, 4×109 UFC de uma mistura comercial de bactérias láticas e verificaram redução nas concentrações fecais de Clostridium perfringens e aumento em Bifidobacterium e Lactobacillus, além de ser verificado aumento em IgA e IgG fecais. Uma vez que as cepas empregadas sejam viáveis, o uso de probióticos favorece o desenvolvimento dos microrganismos inoculados nos animais, produção de ácidos graxos de cadeia curta e ainda melhora nos índices de imunidade local e sistêmica.

O uso de compostos posbióticos tem sido cada vez mais frequente também em alimentos industrializados. Posbióticos são substâncias compostas pelos metabólitos de bactérias consideradas benéficas e que já trazem consigo os produtos finais almejados quando se utiliza prebióticos ou probióticos. (LIN et al., 2019)usaram produtos de fermentação de Saccharomyces cerevisae na dose aproximada de 0,07 a 0,28% da MS e observaram mudanças importantes em Bifidobacterium spp. com redução de Fusobacterium spp.

Estes compostos possuem a vantagem por não dependerem do desenvolvimento dos microrganismos benéficos no intestino para serem produzidos, como ocorre com os prebióticos ou probióticos, favorecendo o ajuste das concentrações dietéticas.

Até mesmo a fermentação proteica, que geralmente é vista como maléfica ao equilíbrio da microbiota intestinal e imunidade, tem se mostrado benéfica em alguns aspectos. Exemplo disto são os indóis, produtos de fermentação de aminoácidos aromáticos, que auxiliam no equilíbrio da microbiota e reduzem marcadores da inflamação. Outras aminas como a espermina e espermidina também possuem importante papel na proliferação celular, favorecendo a manutenção da integridade epitelial e resposta imune celular.

Considerações tecnológicas no uso de imunonutrientes
Para que o uso de moléculas bioativas, probióticos e vitaminas exerçam seu papel funcional na imunidade é necessário conhecer a sua estabilidade nas preparações comerciais, durante o processamento e também durante a vida de prateleira.

Ao se utilizar extratos naturais como imunomoduladores é importante conhecer a estabilidade dos princípios ativos presentes nestes ingredientes, pois os mesmos podem ser instáveis durante o processo de extrusão, secagem dos alimentos e vida de prateleira. O mesmo acontece com as vitaminas D, E e C. Probióticos também tendem a serem instáveis termicamente e precisam ser incluídos nas formulações após o tratamento térmico, com o recobrimento por gordura e palatabilizante.

No entanto, com o avanço das tecnologias de proteção de moléculas bioativas, preparações destes compostos imunomoduladores, como vitaminas, minerais, antioxidantes, ácidos graxos e probióticos, na forma de nanopartículas e nanoencapsulação, favorece não apenas a sua maior biodisponibilidade e liberação gradual, como também favorece maior estabilidade durante o processamento térmico e estocagem. É devido a estas tecnologias que as vitaminas utilizadas nas formulações estão cada vez mais estáveis e ainda, probióticos e antioxidantes naturais têm sido aplicados nos alimentos antes do processamento térmico, com perdas minimizadas pelo processo.

Um outro aspecto importante a se considerar na imunomodulação é a estabilidade oxidativa do alimento durante sua vida de prateleira. Durante a oxidação, muitos destes compostos são perdidos, como ácidos graxos, vitaminas, carotenoides, flavonoides, etc. e, uma vez oxidados, é conhecido o papel pro-inflamatório no organismo de moléculas oxidadas provenientes do alimento, prejudicando a imunidade.

É conhecido que o processo de extrusão e secagem de alimentos forma Produtos da Reação de Maillard (PRMs), os quais nos últimos anos tem ganhado importância, pois favorecem a palatabilidade de alimentos, mas também possuem aspectos negativos como a redução na biodisponibilidade de nutrientes e predisposição a doenças crônicas degenerativas. No entanto, mais recentemente estes compostos têm demonstrado efeitos imunomoduladores em humanos e ratos e seus efeitos precisam ser estudados em cães e gatos, uma vez que o processamento de alimentos para estas espécies tem muita importância.

De acordo com os aspectos salientados neste texto, formular alimentos com foco na imunidade depende de atender , em primeiro lugar, as necessidades de todos os nutrientes considerados essenciais, para permitir ao organismo a utilização de seus próprios mecanismos naturais de defesa; em segundo lugar, otimizar as concentrações de nutrientes mais específicos, proporcionando ao organismo potencializar sua resposta quando necessário e; em terceiro lugar empregar compostos bioativos que atuam diretamente na imunidade ou favorecem o equilíbrio da microbiota intestinal. Trabalhar a imunidade por meio da nutrição, é a maneira mais efetiva de se promover a saúde em longo prazo, prevenindo as doenças e promovendo maior expectativa e qualidade de vida.

Principais Referências
HAYEK, M. G.; MASSIMINO, S. P.; CEDDIA, M. A. Interaction of Nutrition and the Aging Immune System of the Dog and Cat. Management, n. Wsava, p. 37–43, 2002.
IDDIR, M. et al. Strengthening the immune system and reducing inflammation and oxidative stress through diet and nutrition: Considerations during the covid-19 crisisNutrientsMDPI AG, , 1 jun. 2020.
LIN, C. Y. et al. Effects of a Saccharomyces cerevisiae fermentation product on fecal characteristics, nutrient digestibility, fecal fermentative end-products, fecal microbial populations, immune function, and diet palatability in adult dogs. Journal of Animal Science, v. 97, n. 4, p. 1586–1599, 3 abr. 2019.
ROSSI, G. et al. Effects of the Probiotic Mixture Slab51® (SivoMixx®) as Food Supplement in Healthy Dogs: Evaluation of Fecal Microbiota, Clinical Parameters and Immune Function. Frontiers in Veterinary Science, v. 7, 4 set. 2020.
SAKER, K. E. Nutrition and Immune FunctionVeterinary Clinics of North America – Small Animal Practice, nov. 2006.
WU, D. et al. Nutritional Modulation of Immune Function: Analysis of Evidence, Mechanisms, and Clinical Relevance. Frontiers in Immunology, v. 9, n. JAN, 15 jan. 2019.

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